5.8亿首付款！赛诺菲引进一个管线

5月13日，生物制药公司Fulcrum Therapeutics（以下简称“Fulcrum”）宣布与赛诺菲就在研新药Losmapimod的开发和商业化权益达成合作许可协议。

根据协议条款，赛诺菲获得Losmapimod在美国以外所有地区的独家商业化权益。Fulcrum完整保留Losmapimod在美国的全部商业化权益，并将获得8000万美元（约合5.8亿元人民币）首付款，同时有资格获得9.75亿美元的潜在里程碑付款，以及在美国以外该药物销售的分层特许权使用费。双方将在全球范围内合作开发Losmapimod，并平均分担未来开发成本。

Losmapimod：有望成为全球首个获批的FSHD治疗药物

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是一种遗传性罕见病，主要影响面、肩、上臂，表现为肌无力和肌肉萎缩，是第二常见的肌肉萎缩疾病。FSHD一般发病于青年期，随着疾病进展，可能会扩散至腹部和臀部肌肉，约20%的患者在50岁之前会失去行走能力，严重影响患者的日常生活活动能力。

在FSHD患者中，约95%的患者是由于第4染色体变异，造成DUX4基因异常表达引起，目前仍未有获批的治疗方法。根据美国面肩肱协会（FSH Society）的数据，目前全球FSHD患者约有87万人。

Losmapimod是一种选择性p38α/β丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂，旨在通过阻断p38α和p38β蛋白来降低DUX4的活性。Losmapimod最早由GSK开发，2019年，Fulcrum与GSK达成独家全球许可协议，获得了该药物的全球开发和商业化权利。

Losmapimod细胞试验数据显示，Losmapimod可以有效抑制DUX4的表达。此前，Losmapimod已获得FDA的快速通道指定和孤儿药指定，用于治疗FSHD。

5月8日，Fulcrum在《柳叶刀神经病学》杂志上发表了Losmapimod 治疗FSHD的2b期临床试验（ReDUX4）结果。该试验旨在评估Losmapimod治疗FSHD的安全性和有效性。试验招募了80名18-65岁、患有1型 FSHD且通过基因分型确定为DUX4表达抑制丧失的患者。患者被随机分配口服15mg Losmapimod或安慰剂，每天两次，持续48周。

结果显示，Losmapimod具有减缓疾病进展、改善上肢功能的潜力，并且具有良好的耐受性，试验过程中没有报告与该药物相关的严重不良事件，也并未因不良事件而中断治疗。

目前，Losmapimod正在一项3期REACH试验中继续评估其治疗FSHD的有效性和安全性。去年9月，Fulcrum宣布REACH试验已完成患者入组，Fulcrum预计将在2024年第4季度发布REACH试验的顶线数据。根据3期临床试验的积极数据，Fulcrum和赛诺菲计划在美国、欧洲、日本和其他地区提交上市申请。

Fulcrum 总裁兼首席执行官Alex C. Sapir在新闻稿中表示，“Losmapimod已显示出有意义的临床益处和治疗FSHD的潜力。与其他正在开发的候选药物相比，Losmapimod具有3—4年的领先优势，有望成为首个获批的FSHD治疗药物”。

出手频频，赛诺菲加速向罕见病领域扩张

Fulcrum并不是赛诺菲在FSHD药物研发领域的第一个合作伙伴。

2022年，赛诺菲与小型生物技术公司miRecule达成战略合作和独家许可协议。根据协议条款，miRecule授予赛诺菲FSHD疗法——MC-DX4的全球独家许可权益，而miRecule获得3000万美元预付款和可能高达4亿美元的里程碑付款。MC-DX4是一种抗DUX4 RNA疗法（ARC），可通过敲降肌肉组织中DUX4基因，阻止疾病发展。不过，MC-DX4目前仍处于临床前研究，研究进展远远落后于Losmapimod。

自2011年以201亿美元收购孤儿药巨头Genzyme后，赛诺菲在罕见病药物市场领域的地位不断上升，保持着绝对的霸主地位。但是，目前赛诺菲的霸主地位正受到挑战，其中之一则是产品专利到期，面临仿制药冲击。例如，治疗多发性硬化的Aubagio曾是赛诺菲的王牌产品，销量曾仅次于Dupixent、流感疫苗和Lantus。但自2023年专利到期后，Aubagio 2023年销量同比下降52.6%。为了加强在罕见病市场的地位，赛诺菲出手频频，引入全新的候选管线，以期找到更具差异化优势的产品。据医药魔方数据库的不完全统计，赛诺菲近五年在罕见疾病领域的受让交易项目达20项，涉及交易总金额累计超过了125亿美元。

去年5月，赛诺菲宣布与Maze Therapeutics（“Maze”）达成合作协议，赛诺菲将获得Maze的庞贝病候选药物MZE001的开发和商业化权利，预付款1.5亿美元，里程碑付款6亿美元。

但是，本次合作被美国联邦贸易委员会（FTC）认为是一次垄断庞贝病治疗市场的行为。FTC竞争局代理副局长Nate Soderstrom表示，赛诺菲买下Maze的庞贝病候选药物MZE001可能会剥夺患者获得新的创新治疗机会。2023年12月，赛诺菲宣布放弃与Maze的合作许可协议。

尽管与Maze的合作被迫终止，但这并未影响赛诺菲在罕见病领域出手的速度。今年1月，赛诺菲宣布与nhibrx签订最终协议，根据该协议，赛诺菲子公司宾夕法尼亚州的Aventis将收购与INBRX-101相关的所有资产和负债。INBRX-101是一种罕见病疗法，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）引起的肺气肿患者。收购INBRX-101，进一步扩大了赛诺菲在罕见病的布局。

目前，赛诺菲在罕见病领域共布局了11条在研管线，其中6个候选产品处于3期临床。在2023年，赛诺菲营收约为470.97亿美元，同比增长5.3%。从销售构成来看，罕见病领域产品成为其主要销售收入来源之一，其中Nexviazyme/Nexviadzyme、Enjaymo、Xenpozyme3款罕见病产品表现亮眼，它们都保持着超3位数的增长。但是，从销量增长来看，尽管Enjaymo和Xenpozyme表现不俗，但是它们各自的销量仍未突破1亿美金，难以在短时间内弥补Aubagio因销量下降导致的缺口。

除此之外，在470.97亿美元的营收中，达必妥（度普利尤单抗）销量达到约115.8亿美元，约占赛诺菲2023年收入的1/4。但是，过分依赖和重压单一产品或将给赛诺菲带来发展风险。于是，赛诺菲正在进行重组优化，以筹集资金，加速布局罕见病和自免等领域，以期在其中寻找到下一个具有差异化优势的重磅产品。